Сначала предполагалось, что Чичагов выйдет в море в 1764 году, но организация экспедиции затянулась, выход был отложен на год.

В подготовке экспедиции М.В.Ломоносов принимал самое непосредственное участие. Ему экспедиция обязана новейшими астрономическими приборами. Каждое судно получило григорианские трубы, две подзорные трубы, барометр, секундные часы и термометр, а командиры получили астрономические таблицы, карты. М.В. Ломоносов лично приступил к обучению штурманов. Занятия проходили в его квартире. Через несколько месяцев, получив достаточные знания, штурманы и штурманские ученики выехали на лошадях в Колу, куда в марте 1765 года Чичагов привёл свои корабли.

Желая придать экспедиции в Арктику научно-исследовательский характер, Ломоносов подготовил «Примерную инструкцию…», которая стала практической программой изучения полярных морей. Перед экспедицией Ломоносовым была поставлена задача – накопление разнообразных данных, которые «не только для истолкования натуры учёному свету надобны, но и в самом сем мореплавании служить впредь могут». Моряки должны были производить метеорологические и астрономические наблюдения, измерять глубины, брать пробы воды, записывать отклонения компаса, изучать животный мир. Ломоносов не ограничивал инициативу Чичагова в поисках северо-восточного прохода, но со своей стороны он отмечал, что этот проход надлежало искать «от гренландских берегов к западно-северному концу шпицбергенскому». Ломоносов в «Инструкции» предостерегал мореплавателей от случайного захода в проливы Канадского архипелага и в Баффиново море, что, по его мнению, было делом опасным и безнадежным. Инструкция предусматривала, что в одно лето экспедиция может не достичь намеченной цели. В таком случае надлежало идти назад, в Архангельск.

Результатов экспедиции Чичагова М.В. Ломоносов уже не узнал: 15 апреля 1765 года, незадолго до выхода кораблей в море, он скончался.