С 1959 года — режиссёр киностудии «Мосфильм». Режиссёрский дебют Сергея Бондарчука фильм «Судьба человека» (1959). В этом фильме он также сыграл главную роль — Андрея Соколова.

Сергей Бондарчук считается мастером грандиозных батальных сцен с многотысячной массовкой («Война и мир», «Ватерлоо»).

В советское время он был одним из немногих режиссёров, которым было разрешено снимать и сниматься за железным занавесом. Бондарчук играл в фильме «В Риме была ночь» (Италия, режиссёр Роберто Росселлини) и «Битве на Неретве» (Югославия, режиссёр Велько Булайич).

С 1971 года преподавал во ВГИКе с супругой Ириной Скобцевой. С 1974 года является профессором ВГИКа и руководителем режиссёрской и актёрской мастерской. В 1971 году избран секретарём правления СК СССР. С 1972 по 1994 гг. — художественный руководитель студии «Время». Был обласкан советским руководством, входил в комиссию по похоронам Л. И. Брежнева.

В 1970—1980-х годах режиссёр осуществил несколько важных постановок и снялся в целом ряде фильмов: «Степь», «Отец Сергий», «Борис Годунов». Особенно важной для него стала картина «Они сражались за Родину» (по роману М. А. Шолохова)

В 1986 году в ходе исторического перестроечного V съезда кинематографистов СССР, Сергей Бондарчук, наряду с другими признанными фигурами советского кинематографа С. И. Ростоцким и Л. А. Кулиджановым, был забаллотирован на выборах секретариата и покинул руководство Союза кинематографистов СССР. С того момента Бондарчук начал терять авторитет и влияние, испытывая постоянные нападки за официозный подход и кумовство.

С. Бондарчук скончался в четверг 20 октября 1994 в Москве от инфаркта миокарда.Перед смертью его исповедовал и причастил иеромонах Тихон (Шевкунов). Похоронен на Новодевичьем кладбище.